Dari tahun 1405 hingga 1433, Zheng He memimpin 7 ekspedisi maritim terbesar. Beberapa kali dia mengarungi laut dan samudra luas. Dari Laut Cina sampai pesisir timur Afrika, melewati Samudra Hindia, Teluk Persia, dan Laut Merah. Dia mengunjungi lebih dari 30 negara Asia dan Afrika dan belajar banyak tentang budaya dan kepercayaannya. Kemungkinannya dia juga melakukan ibadah haji selama melakukan salah satu ekspedisinya. Zheng He bukan hanya salah satunya orang muslim yang ikut dalam ekspedisi tersebut. Penasihat dan penerjemah yang berpergian dengannya, seperti Mua Huan, juga Muslim China.
Armada pertama yang dia pimpin menyertakan 27.870 kru pria dalam 307 kapal, termasuk pelaut, pelayan, penerjemah, tentara, pekerja, dokter, dan ahli ilmu cuaca. Saat itu dia dalam perjalanan menuju Vietnam, Sri Lanka, Filipina, Jawa dan Sumatra.
Kapal yang Zheng He pimpin panjangnya sampai 440 kaki (137.2 m) dan lebarnya 186 kaki. Kapal tersebut sanggup mengangkut lebih dari ribuan penumpang serta kargo dalam jumlah besar yang berisi porselen, emas, alat-alat makan, kain katun, tembaga, dan kain sutra. Kapal-kapal itu jauh lebih besar dari kapal Colombus yang melintasi Atlantik dan beberapa kali lebih besar dari kapal kayu manapun yang pernah tercatat dalam sejarah.
Perjalanan paling spektakuler dan penting Zhang He yaitu perjalanan yang keempat dengan 30.000 kru pria yang menuju Arab (melalui Hormuz, Aden, dan Laut Merah). Ketika dia tiba di Arab, 19 negara mengirimkan duta besar untuk memenuhi kapal milik Zheng He dengan hadiah untuk Zhu Di.
Setelah perjalanannya ke Arab dia kemudian menuju ke pesisir timur dan kemungkinannya sampai Mozambik.
Setelah meninggalnya Kaisar Zhu Di pada tahun 1424, kaisar baru (Hong Xi) segera menghentikan semua ekspedisi maritim. China kemudian menjadi negara terisolir dari dunia luar selama 100 tahun. Zhang He diangkat menjadi komandan pelabuhan di Nanking dan menerima perintah untuk membubarkan pasukannya. Zhang He memilih dengan bantuan dari Xuande, yang telah menyukseskan Hong Xi, untuk menjalankan ekspedisinya lagi.
Dalam perjalanannya yang ketujuh dan yang terakhir pada tahun 1433 (ketika dia berumur 60 tahun), Zheng He mengunjungi kembali Teluk Persia, Laut Merah, Afrika, dan pada akhirnya dia meninggal di India dalam perjalanan pulang.